Na equipe principal, Roth liderou o Colorado quatro vezes, e conquistou a Copa Libertadores de 2010. Na última oportunidade, apesar de pouco tempo, a sua equipe não terminou a temporada de maneira positiva e terminou rebaixado.
A relação entre Celso Roth e o clube é duradoura, além de ter liderado as categorias de base, o treinador esteve no comando da equipe principal do Inter quatro vezes. Em sua última vez na casamata do Beira-Rio, Roth foi anunciado em agosto, assumindo após a demissão de Falcão, o time estava em declínio na tabela do Brasileirão e sua missão era tentar evitar a primeira queda do clube.
Sua estreia teve resultado negativo, em jogo contra a Chapecoense, que perdeu por 1 a 0. As duas rodadas seguintes também foram com derrotas, para São Paulo e Sport, respectivamente, sua primeira vitória veio contra o Santos, com o placar de 2 a 1. Já na zona de rebaixamento, o Colorado perdeu para o América-MG, lanterna da competição.
Logo após esboçou uma reação, vencendo Flamengo, Coritiba e empatando com o Grêmio, conseguindo sair do Z-4. O quarto ciclo de Roth no Inter terminou após uma série de tropeços e retorno à zona de rebaixamento. Apesar de um desempenho ruim no Brasileirão, o treinador comandou o Colorado nas vitórias contra Fortaleza e Santos na Copa do Brasil, competição em que foi eliminado na semifinal.